online viagra

Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний

Л. С. Манвелов, кандидат медицинских наук, В. Е. Смирнов, доктор медицинских наук
НИИ неврологии РАМН, Москва

В настоящее время сахарный диабет (СД) является широко распространенным заболеванием. Так, в Российской Федерации в 1991 году было зарегистрировано 1 826 738 больных, но и этот высокий показатель далеко не полностью отражает положение дел — на самом деле процент таких больных значительно выше [1].

В 1995 году опубликованы результаты эпидемиологического и клинико-статистического изучения инсульта (И) в разных странах:

Великобритании, Китае, США, Франции и Японии. Среди факторов, влияние которых на исходы заболевания могло быть изменено, указан СД, увеличивавший относительный риск развития различных типов И в 1,5-3 раза как у мужчин, так и у женщин [15]. Приведем и другие примеры, свидетельствующие о влиянии СД на возникновение цереброваскулярной патологии. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в восточной части Финляндии, установлено, что риск инсульта при СД второго типа у мужчин был в 3 раза, а у женщин — в 5 раз выше, чем в контрольной группе. Наличие гипергликемии и повышенное содержание гемоглобина А-1 в два раза увеличивало вероятность И [14]. В ходе другого исследования, проводившегося в той же стране в течение приблизительно 16,4-летнего периода и охватившего большие группы населения среднего возраста, удалось выявить, что заболеваемость СД увеличивала смертность от И в 6 раз у мужчин и в 8,2 раза у женщин. Если же СД отсутствовал в начале проспективного наблюдения, а был выявлен позже, то вероятность И с летальным исходом уменьшалась [20]. Роль СД как фактора риска в возникновении первого И продемонстрирована в популяции 55-84 лет на основе десятилетнего наблюдения в г. Фремингам (США).

В возрасте старше 40 лет острые нарушения мозгового кровообращения возникают у больных СД в 1,5-2 раза чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием, а в возрасте до 40 лет — в 3-4 раза чаще, причем среди заболевших значительно преобладают женщины. В возрасте до 40 лет при недлительном течении СД при гипогликемической коме развивается кровоизлияние в мозг, а при длительном (более 15-20 лет) — инфаркт мозга. Нередко, особенно у пожилых больных инсультом, СД не диагностируется, хотя может встречаться у 50% пациентов. У страдающих СД существенно выше летальность при инсульте.

По данным патологоанатомических исследований, инфаркт мозга при СД наблюдается в 3-4 раза чаще, чем кровоизлияние, что почти вдвое превышает это соотношение у лиц, не страдающих СД. В то же время, по клиническим данным, частота инфаркта мозга у больных СД в 5-6 раз выше, чем кровоизлияний. У 72-75% больных СД с инфарктом мозга отмечается нетромботический характер размягчения, а среди всего населения этот показатель достигает лишь 60% [3].

Различают две формы СД: инсулинзависимую, или СД I типа, который возникает в детстве и может передаваться по наследству, и инсулиннезависимую (СД II типа, развивающийся в более старшем возрасте).

По данным эпидемиологических исследований, уровень заболеваемости инсулинзависимым СД во многих странах повысился за последние 10-20 лет. В России в целом средняя заболеваемость инсулинзависимым СД ниже среднеевропейской и составляет 7 на 100 000 детей в год. Распространенность инсулиннезависимого СД в среднем составляет 3-5%, но в ряде популяций достигает 20% и выше. При этом, по данным экспертов ВОЗ, реальная заболеваемость в 2-3 раза превышает официально зарегистрированную. Инсулиннезависимый СД встречается в 8-10 раз чаще, чем инсулинзависимый.

Многообразные изменения сосудистой системы головного мозга при СД, обозначаемые термином «церебральная ангиопатия», включают нарушения сосудистого тонуса (дистонию), макроангиопатию (поражение крупных сосудов) и микроангиопатию. Сосудистые церебральные нарушения возникают также под влиянием гипогликемии и кетоацидоза.

В развитии сосудистых осложнений при СД важное значение имеют гемореологические расстройства. Их основу, вероятно, составляют структурно-функциональные изменения мембран тромбоцитов, эритроцитов и эндотелиоцитов под влиянием избыточных концентраций глюкозы, свободных жирных кислот и липопротеинов, накапливающихся в плазме крови больных СД.

Предполагают, что при СД усиление процессов перекисного окисления липидов как в плазме крови, так и в мембранах клеток под действием метаболических факторов приводит к изменению липидного компонента клеточных мембран и развитию микроциркуляторных нарушений.

Выраженные формы сосудистой патологии мозга при СД с наличием атеросклеротических изменений клинически сходны с соответствующими нарушениями при церебральном атеросклерозе у лиц, не страдающих сахарным диабетом. Тем не менее у больных СД церебральный атеросклероз возникает раньше и развивается быстрее, что сопровождается изменениями в других участках сосудистой системы. Чаще наблюдается артериальная гипертония (АГ) и развивается инфаркт мозга, особенно нетромботического характера, реже наблюдается кровоизлияние в мозг, а также выявляются особенности в течении И, рассмотренные ниже.

До 75% всех случаев смерти больных СД обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Атеросклеротические изменения сосудов у больных СД возникают на 10-12 лет раньше, чем у лиц с нормальными показателями теста на толерантность к глюкозе. Наиболее частые локализации атеросклеротических поражений при СД — артерии головного мозга, сердца и ног. По данным эпидемиологических исследований, ишемический инсульт у больных СД встречается в 2-5, ИБС — в 2-3, а перемежающаяся хромота — в 4-7 раз чаще, чем в популяции в целом.

Клинические, эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что в патогенезе атеросклероза при СД участвуют гормональные, метаболические, иммунологические и генетические факторы, а также факторы внешней среды. В основе патогенеза ангиопатий, которыми сопровождаются осложнения СД, лежат процессы атеросклероза, гипергликемия, различные гормонально-метаболические нарушения. У больных инсулиннезависимым СД уже на ранних стадиях болезни отмечается гиперлипопротеидемия, чаще на фоне декомпенсации углеводного обмена. При этом в сыворотке крови повышается уровень холестерина, общих липидов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Эти нарушения липидного обмена характерны для СД и рассматриваются как фактор риска атеросклеротических осложнений. С гиперлипопротеидемией при СД тесно связаны нарушения кислородно-транспортной функции крови, вызывающие гипоксию.

Основная причина обменных и эндокринных расстройств при СД — это недостаточное поступление инсулина к клеткам-мишеням. Тканевая инсулиновая недостаточность приводит к нарушениям обмена не только углеводов, но и белков и жиров. Кроме того, в условиях инсулиновой недостаточности нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов: глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов и катехоламинов.

Имеются различные объяснения не только этиологии и патогенеза АГ при СД, но и ее частоты. АГ и СД являются взаимными факторами риска. Развитие АГ любого генеза при СД осложняет его течение, способствует прогрессированию микро- и макроангиопатий, провоцирует развитие застойной кардиомиопатии и увеличивает смертность. Повышенная концентрация глюкозы в крови на фоне АГ увеличивает вероятность мозгового инфаркта, субарахноидальных кровоизлияний и геморрагического инсульта. Выраженная гипергликемия может способствовать трансформации ишемического очага в геморрагический. Повышенное кровяное давление у больных СД может привести к развитию множественных инфарктов мозга, а заболевания сердца — как множественных, так и единичных.

Среди пожилых людей с изолированной систолической АГ заболевание СД и курение являются важными факторами риска лакунарного инсульта, тогда как каротидный шум и возраст ассоциируются с атеросклеротическим и эмболическим И соответственно [6].

Гипергликемия и злоупотребление алкоголем являются дополнительными факторами риска повторного И у пациентов с заболеваниями сердца и АГ, что, в частности, было отмечено в популяции Северного Манхэттена (США) [15].

У амбулаторных больных СД первого типа, которым в течение 24 часов периодически измерялось АД, по сравнению с лицами без СД повышенное АД регистрировалось в два раза чаще; среднее АД в контрольной группе значительно снижалось ночью, но не при наличии СД [21].

На фоне гипогликемии при пониженном АД в ходе эксперимента выявлена гибель нейронов коры разного типа без вовлечения клеток глии и эндотелия.

Ведущими звеньями патогенеза поражения мозга при диабетических обменных и сосудистых нарушениях являются острая и хроническая гипоксии (тканевая и гемическая). Заметное влияние на ткань мозга оказывает только выраженная микроангиопатия (значительно меньшее, чем церебральный атеросклероз). Механизм ее влияния в основном заключается в снижении местного кровотока и нарушении капиллярной проницаемости.

Причинами увеличения частоты инфаркта мозга тромботического характера у больных СД являются значительные атеросклеротические изменения сосудов мозга, повышение вязкости крови и нарушение ее коагуляционных свойств (угнетение антисвертывающей и активация свертывающей системы). При этом депрессия защитных антисвертывающих реакций организма находится в прямой зависимости от длительности СД, выраженности и распространенности поражения сосудистой системы.

В развитии более частого нетромботического инфаркта мозга у больных СД ведущая роль принадлежит хронической мозговой сосудистой недостаточности, среди причин которой следует отметить поражение симпатических вазомоторных нервов, понижение окислительных процессов и гипокапнию. Нетромботический И нередко возникает у больных при активной деятельности, когда существенно возрастает потребность в увеличении кровоснабжения мозга, вследствие чего создаются условия для появления цереброваскулярной недостаточности.

Патология симпатической вазомоторной иннервации играет важную роль и в развитии преходящих нарушений мозгового кровообращения, обусловленных дисциркуляцией в сосудах мозга. Патогенез нетромботических инфарктов мозга и преходящих нарушений мозгового кровообращения у больных СД сходен, это подтверждается тем, что И нередко развивается после повторных преходящих цереброваскулярных эпизодов в том же сосудистом бассейне.

Таким образом, наличие выраженных церебральных макро- и микроангиопатий, поражения симпатических вазомоторных нервов, характерных сдвигов в свертывающей и антисвертывающей системах крови позволяют объяснить причины увеличения частоты ишемических инсультов у диабетиков при относительной редкости кровоизлияний в мозг, которые возникают преимущественно при небольшой длительности заболевания и продолжительной гипогликемической коме у больных молодого возраста.

Существенную роль в развитии цереброваскулярных нарушений играет патология магистральных артерий головы: сонных и позвоночных артерий, которые при СД часто поражаются атеросклерозом. Важное значение для изучения влияния глюкозы и инсулина на толщину мышечного слоя артерий (индекс IMT) имеют работы по международной программе IRAS. Увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой, выявленное при проспективных наблюдениях с использованием ультразвуковой сонографии, не только свидетельствует о наличии атеросклероза, но и позволяет судить о влиянии различных факторов риска у больных СД. Причем обнаружена значимая корреляция как с низкой, так и с высокой концентрацией инсулина таких факторов, как пол, индекс массы тела, толерантность к глюкозе, уровень триглицеридов, апо-липопротеидов А-1 и В-1, фибриногена, кровяного давления. Гиперинсулинемия и гипоинсулинемия оцениваются как независимые факторы риска каротидного атеросклероза. Чем ниже уровень инсулина, тем больше выражен атеросклероз внутренней сонной артерии.

Исследование резистентности к инсулину после нагрузки глюкозой у лиц, не имеющих диабета, позволило предположить, что выраженность атеросклеротических изменений больше связана с концентрацией в крови проинсулина, чем инсулина, возможно за счет влияния плазминогена I, и что проинсулин скорее является маркером атеросклероза, чем причиной его возникновения.

Окклюзия или стеноз внутренней сонной артерии ведут к гипоперфузии мозга. Утолщение стенок сонных артерий при СД II типа сопровождается развитием микроваскулярных нарушений. Гипергликемия способствует образованию гликопротеидов и отложению их в стенках сосудов, гликолизированию белков с развитием гипоксии тканей и накоплением сорбитола в сосудах и нервах.

Выделяют два типа циркулирующих иммунных тел. Первые состоят из инсулина и инсулиновых комплексов, а другие включают также липопротеиды низкой и очень низкой плотности, проникающие в эндотелий сосудов. Комплексы, имеющие в своем составе инсулин- и антиинсулиновые антитела, могут приводить к развитию иммунного воспаления; при изменении тромбоцитов и повышении выделения простагландина Е-2 повышается их агрегация [2].

Эндотелий играет важнейшую роль в регуляции гемостаза и взаимодействии между клеточными и неклеточными компонентами циркулирующей крови. При повышенном кровяном давлении у больных атеросклерозом и СД эндотелий модулирует действие вазоактивных субстанций: катехоламинов, брадикинина, серотонина и ангиотензина. Повреждение эндотелиальных клеток вследствие АГ сопровождается последующей пролиферацией клеток гладких мышц средней оболочки, что воздействует на тромбоциты, которые прилипают к поврежденной поверхности и выделяют пластиночный фактор роста. Для таких больных характерны резистентность к инсулину и нарушение толерантности к нагрузке глюкозой.

Следует отметить, что в условиях продолжительного метаболического контроля у больных с I типом заболевания в отличие от пациентов, страдающих СД II типа, не выявлено нарушений функции эндотелия сонных артерий [8].

Ассоциация между факторами риска и каротидным атеросклерозом меньше выражена у пожилых, чем у молодых. Максимальный стеноз и максимальная толщина стенок общей и внутренней сонной артерий с возрастом увеличиваются больше у мужчин, чем у женщин, и лучше коррелируют с данными о перенесенных инсульте и коронарной болезни сердца. Выявлена связь этих показателей с систолическим АД, гипертрофией левого желудочка сердца, концентрацией холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы и инсулина, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и величина диастолического АД имели обратную связь с максимально возможными показателями IMT внутренней сонной артерии и степенью стеноза артерий [17].

Практическое значение имеет и анализ взаимодействия между отдельными факторами риска атеросклероза магистральных артерий головы. Так, у пациентов в возрасте 45-54 лет отмечена положительная ассоциация между метаболизмом глюкозы, абдоминальным ожирением, недостаточной физической активностью и величиной индекса IMT, что указывало на повышенный риск развития атеросклероза [9].

У пожилых больных СД II типа IMT в области бифуркации общей сонной артерии был больше, чем в контрольной группе, и коррелировал с уровнем инсулина в плазме (спустя 1 час после нагрузки глюкозой), концентрацией в сыворотке крови липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и апопротеина В. Основным фактором, влияющим на IMT при СД, является уровень инсулина после нагрузки глюкозой с нарушением профиля липопротеидов и синдромом резистентности к инсулину [16].

Оценка гормональных влияний у женщин до и после развития менопаузы показала, что в младшей группе среди факторов риска, независимо связанных с IMT, были повышенные АД, уровень триглицеридов, индекс массы тела и высокий процент курящих.

С учетом приведенных данных оцениваются и возникающие в виде осложнений сосудистые поражения мозга у больных СД.

При прогнозировании цереброваскулярных поражений у больных СД учитывается влияние глюкозы и инсулина на мозг. Существуют два основных пути возникновения обменных нарушений в мозговой ткани: ацидотоксический, с превращением глюкозы в молочную кислоту в условиях недостатка поступления кислорода, и экзайтотоксический — при накоплении аминокислот. Повреждаются функции нейротрансмиттеров, по крайней мере моноаминов, а возможно, и других, включая нейропептиды. Мозг приспосабливается к этим нарушениям, особенно к обмену глюкозы и кетоновых тел в условиях гипер- и гипогликемии, но эта адаптация недостаточна.

В комплексе биохимических изменений у страдающих СД определено значение К, Nа, Са, связанных с аденозинтрифосфатом, участия норэпинефрина, дофамина, простагландинов, лейкотриенов. Нарушается синтез белка с необратимыми изменениями мозгового вещества.

Гипергликемия, предрасполагающая к церебральному инфаркту на фоне ишемии и аноксии, ухудшает прогноз сосудистых поражений мозга, в том числе при кровоизлияниях. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что гипергликемия вызывает значительные цереброваскулярные изменения как во время ишемии, так и при реперфузии, что может резко усилить поражение мозговой ткани.

Методом магнитно-резонансной томографии у больных с гипогликемической комой в период от 7 до 14 дней после ее развития выявлены изменения в базальных ганглиях с двух сторон, мозговой коре, черной субстанции и гиппокампе, что позволяет судить об особой чувствительности этих областей к гипогликемии. Предполагают, что очаговые повреждения имеют дегенеративный характер, включая селективную гибель нейронов, пролиферацию глиальных клеток, накопление парамагнитного контраста и аккумуляцию липидов.

В отличие от постишемической энцефалопатии, при которой выявляются регионарные геморрагии, при гипогликемической энцефалопатии они отсутствуют [11].

Представляют интерес данные оценки толерантности к нагрузке глюкозой в развитии фатальных инсультов и инфарктов миокарда. У лиц от 40 до 74 лет после стандартизации показателей по полу, возрасту, образованию, АГ, уровню холестерина, массе тела и курению обнаружено, что в контрольной группе в отличие от больных СД тест с нагрузкой глюкозой не увеличивает распространенность этих заболеваний [19].

Изменения, вызванные макро- и особенно микроангиопатиями у больных СД, не только являются ведущими в клинической картине заболевания, но и служат основной причиной их смерти. Наблюдающееся сегодня увеличение продолжительности жизни приводит к росту числа лиц с суб- и декомпенсацией заболевания, выраженными изменениями показателей углеводного, жирового, белкового и витаминного обмена, церебро- и кардиоваскулярной патологии.

При прогнозировании течения и исходов И в острой стадии на фоне гипергликемии учитывают значение стресса. Связь между уровнем глюкозы и исходом И характеризует скорее отношение между стрессом и тяжестью заболевания, чем повреждающее влияние глюкозы на нейроны. Некоторые исследователи связь между гипергликемией и стрессом считают маловероятной или недоказанной.

Увеличению кровоизлияния в мозг при СД способствует ряд условий. При небольшой гематоме (<25 см) спустя более 6 часов после развития И к увеличению кровоизлияния в мозг существует несколько не зависящих друг от друга предрасположений: перенесенный в прошлом инфаркт мозга, заболевания печени, повышение после нагрузки глюкозой ее концентрации в плазме >141 мг% при систолическом давлении при поступлении в госпиталь >200 мм. рт. ст. и реакции на гликолизированный гемоглобин АIC >5,1 [13].

У больных с внутримозговым кровоизлиянием, развившимся в первые три часа от начала И, при повторных компьютерно-томографических исследованиях в 26% случаев выявлялся рост гематомы; тенденция к ее увеличению наблюдалась среди больных СД в анамнезе [5].

Увеличивали вероятность летального исхода при спонтанных супратенториальных кровоизлияниях, по данным компьютерной томографии, смещение шишковидной железы на 3 мм и больше, гипергликемия при поступлении >8 ммоль/л, глазные и двигательные нарушения, оцениваемые по шкале Глазго в 6-10 баллов или меньше [10]. Однако темпы роста внутримозговой гематомы в течение первого часа у больных СД достоверно не различались [5].

У больных И раннее прогрессирование заболевания связано с уровнем систолического АД, а позднее — зависит от его тяжести.

Возможна трансформация ишемических очагов в мозге в геморрагические, связанная с наличием выраженной гипергликемии.

Проведенное с помощью магнитно-резонансной томографии исследование выраженности сигналов с белого вещества мозга в зависимости от метаболизма глюкозы и состояния когнитивных функций с учетом показателей систолического АД позволило установить прогностическое значение увеличения объема желудочков, уменьшения объема мозга и снижения когнитивных функций [7].

У мужчин среднего возраста установлена связь между заболеванием СД и фатальными исходами вследствие И. Неблагоприятное значение имели повышение уровня глюкозы в крови и увеличение индекса массы тела [12].

Анализ банка данных инсульта Национального института неврологических и коммуникативных болезней США позволил заключить, что АГ и СД значительно чаще приводят к развитию множественных, а не единичных лакун в мозге. В то же время патология сердца ассоциируется как со множественными, так и с единичными лакунами. Диастолическая АГ, в отличие от систолической, способствует возникновению множественных лакунарных инфарктов.

В ряде исследований значению сахарного диабета как фактора риска инсульта отводится 4-7-е место после возраста, артериальной гипертонии, транзиторных ишемических атак, ИБС, болезней периферических сосудов, избыточной массы тела, отягощенной наследственности (инсульт у ближайших родственников), курения, злоупотребления алкоголем, использования оральных контрацептивов.

Резистентность к инсулину в сочетании с компенсаторной гиперинсулинемией и дислипидемией при СД приводит к развитию атеротромботического инфаркта. Однако в ходе проспективного 27-летнего наблюдения за финскими полицейскими, не имевшими заболеваний сердечно-сосудистой системы и СД, установлено, что, хотя гиперинсулинемия и является фактором риска И, ее влияние зависит от других факторов, особенно от ожирения верхней половины тела [17].

Роль гиперинсулинемии как маркера атеросклероза должна определяться только по результатам нагрузочной пробы с инсулином. Устойчивость к инсулиновой нагрузке, особенно у лиц с нарушенной толерантностью к вводимой глюкозе, свидетельствует об атеросклеротических изменениях.

У больных СД по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, имеется ряд особенностей в клинике острых нарушений мозгового кровообращения. Инфаркт мозга у них чаще возникает днем, в период активности на фоне повышенного АД; сопровождается более высокой летальностью; у некоторых больных он имеет псевдотуморозное течение. При кровоизлияниях в мозг отмечаются очень высокая смертность, выраженная декомпенсация диабетических нарушений; у половины больных наблюдаются длительные коматозные состояния. Паренхиматозные кровоизлияния нередко развиваются постепенно; при субарахноидальном кровоизлиянии начало не острое, сопровождающееся нерезко выраженными менингеальными симптомами и умеренным психомоторным возбуждением.

Следует отметить, что у лиц, не страдающих СД, часто в остром периоде инсульта, особенно при кровоизлияниях, возникают преходящие нарушения углеводного обмена по диабетическому типу.

У всех больных с тяжелым течением И (летальный исход), а также у большинства лиц с более легким течением заболевания выявляются гипергликемия натощак и диабетический тип сахарной кривой при нагрузке глюкозой. Даже в восстановительном периоде у 25% больных сохраняются указанные нарушения углеводного обмена, что обусловлено снижением уровня инсулина и повышением концентрации соматотропного гормона в плазме крови. Эти нарушения углеводного обмена трудно дифференцировать от СД.

Летальность при И у больных сахарным диабетом составляет 40,3-59,3% — это выше среднего показателя в основной группе населения, а при кровоизлияниях достигает 70-100% [3]. Среди причин частых летальных исходов можно назвать затрудненную диагностику (при И ошибочно ставят диагноз диабетической или гипогликемической комы и др.), декомпенсацию диабетических обменных нарушений, диабетические сосудистые изменения, сопутствующие заболевания и осложнения СД (инфаркт миокарда, нефропатия, повышенная ранимость кожных покровов и др.), обширность очагов инфаркта мозга, трудности проведения рациональной терапии в связи с одновременным лечением по поводу инсульта и СД.

Прогноз у больных сахарным диабетом, перенесших И, хуже, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием; выше процент инвалидов I и II групп, повторных И, нередко заканчивающихся летально. Значительно ухудшается и течение СД.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения мероприятий по раннему выявлению, активной диспансеризации, использованию современных диагностических возможностей и адекватному лечению больных сахарным диабетом с целью профилактики прогрессирования болезни и развития осложнений, в том числе цереброваскулярной патологии.